糖尿病是一种多因素慢性疾病，由多种遗传和/或环境因素诱发。世界卫生组织（WHO）全球糖尿病报告显示，自1980年以来，糖尿病患者人数几乎翻了四倍，达到4.22亿，预计到2045年将增加到6.93亿。该病的特征是血糖水平偏高，原因是胰岛素浓度不足或活性不足。【1】

在确定合适治疗方案时，所涉及的糖尿病类型起着关键作用，2018年美国糖尿病协会（ADA）提出了以下分类：

1. 1型糖尿病（T1DM）：由于自身免疫β细胞被破坏，通常导致胰岛素极度缺乏;

2. 2型糖尿病（T2DM）：由于β细胞胰岛素分泌逐渐丧失，常伴随胰岛素抵抗（IR）;

3. 妊娠糖尿病（GDM）：在怀孕第二或第三孕期被诊断出的糖尿病，孕期前并不明显;

4. 其他原因导致的特定糖尿病类型，例如单基因糖尿病综合征（如新生儿糖尿病和年轻成熟型糖尿病（MODY））、外分泌胰腺疾病（如囊性纤维化和胰腺炎），以及药物或化学诱发的糖尿病（如糖皮质激素使用、艾滋病治疗或器官移植后）。

发病机制

大多数糖尿病患者患有2型糖尿病（约90–95%）。糖尿病的发生发展源于胰岛素分泌与胰岛素作用之间的失衡。

在正常代谢中，进食后胰腺β细胞分泌胰岛素，促使肌肉和脂肪等胰岛素敏感组织在细胞膜上表达GLUT4，从而摄取葡萄糖以降低血糖。对于胰岛素抵抗者，常规水平的胰岛素无法有效刺激这些细胞摄取葡萄糖，因此胰腺会代偿性地大量分泌胰岛素，以激活足够多的细胞。由于胰岛素抵抗增加胰腺 β细胞的工作负荷，加速其衰竭。进一步发展在2型糖尿病中，β细胞无法产生足量胰岛素维持正常血糖，同时GLUT4信号通路缺陷导致肌肉和脂肪细胞葡萄糖摄取减少，进一步加重β细胞的分泌负担。当β细胞在高血糖环境下无力代偿性分泌更多胰岛素时，即标志着胰岛素抵抗向2型糖尿病的转变。【2、3】

Fig.1 胰岛素信号通路 【3】

糖尿病的发病机制并非由单一因素驱动，而是遗传易感性、环境暴露与多器官代谢失调之间长期相互作用、逐级放大的动态过程。

糖尿病的发病机制 = 遗传易感性（多基因，主要作用于β细胞） + 环境暴露（营养过剩、污染、压力） → 胰岛素抵抗（选择性，PI3K-Akt通路受损） → 高胰岛素血症 → β细胞去分化/内质网应激/线粒体自噬缺陷 → 胰岛素分泌失代偿 → 高血糖 → 并发症进一步加重上述所有环节。【5、6】

Fig.2 环境和社会因素增加易感个体

患2型糖尿病的可能性【4】

糖尿病相关靶点及相关药物

GLP-1受体（GLP-1R）

作用：GLP-1（胰高血糖素样肽-1）由肠道L细胞分泌，结合GLP-1R后：促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌；抑制胰高血糖素分泌；保护β细胞、促进其增殖。【1、7】

相关药物：GLP-1受体激动剂（如艾塞那肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽）；DPP-4抑制剂（间接升高GLP-1水平）。

临床意义：降糖、减重、心血管获益。

DPP-4（二肽基肽酶-4）

作用：DPP-4是一种丝氨酸蛋白酶，快速降解GLP-1和GIP（半衰期仅2-3分钟）。抑制DPP-4可延长内源性肠促胰岛素活性。【1】

相关药物：DPP-4抑制剂（西格列汀、沙格列汀、利格列汀等）。

临床意义：口服有效，不引起低血糖和体重增加，但降糖效力中等。

SGLT2 与 SGLT1（钠-葡萄糖共转运蛋白）

作用：SGLT2：位于肾脏近曲小管S1/S2段，负责约90%的葡萄糖重吸收。【1、7】

SGLT1：位于肠道（吸收葡萄糖）和肾脏S3段（剩余重吸收）。【1】

相关药物：SGLT2选择性抑制剂（达格列净、恩格列净、卡格列净）；

SGLT1/2双抑制剂（索格列净）。

临床意义：促进尿糖排泄，降糖不依赖胰岛素；兼具减重、降压、心肾保护作用。

Fig.3 糖尿病相关的新兴靶点

（近年研究热点，尚未广泛应用于临床）【7】

二甲双胍（Metformin）是第一个研究其降低 2 型糖尿病风险的降糖药，在预防糖尿病方面得到了充分的研究。糖尿病属于需长期管控的慢性代谢性疾病，目前尚无根治手段，临床以维持血糖稳态、保护靶器官、延缓并发症为核心目标，通过口服/注射胰岛素或类降糖药物实现有效降糖。除药物控制外，通过科学膳食结构、规律体育锻炼、体重管理、戒烟限酒与压力调节等生活方式干预，也可改善胰岛素敏感性、减轻 β 细胞负荷，与药物治疗形成协同作用。

【相关推荐】

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【参考文献】

[1] Artasensi A, et al. Type 2 diabetes mellitus: a review of multi-target drugs. 

Molecules. 2020 Apr 23;25(8):1987.

[2] Yau B, et al. The role of the beta cell in type 2 diabetes: new findings from the last 5 years. 

Diabetologia. 2025 Oct;68(10):2092-2103.

[3] Li M, et al. Trends in insulin resistance: insights into mechanisms and therapeutic strategy. 

Signal transduction and targeted therapy. 2022 Jul 6;7(1):216.

[4] Abel ED, et al. Diabetes mellitus—Progress and opportunities in the evolving epidemic. 

Cell. 2024 Jul 25;187(15):3789-820.

[5] Accili D, et al. Insulin resistance in type 2 diabetes mellitus. 

Nature Reviews Endocrinology. 2025 Jul;21(7):413-26.

[6] Yau B, et al. The role of the beta cell in type 2 diabetes: new findings from the last 5 years.

Diabetologia. 2025 Oct;68(10):2092-103.

[7] Demir S, et al. Emerging targets in type 2 diabetes and diabetic complications. 

Advanced Science. 2021 Sep;8(18):2100275.